Eficácia e segurança do infliximabe (Remicade) na psoríase

Henrique S. Ivamoto*

Esta nota preliminar reúne evidências acerca da eficácia, efetividade e segurança do uso do infliximabe (Remicade da Schering-Plough) no tratamento da psoríase, colhidas através de pesquisas em bibliotecas e outros bancos de dados. 

O presente texto não pretende cobrir todos os aspectos de interesse sobre o medicamento nem servir como bula. Cabe ao especialista que prescreve um medicamento conhecer todas suas propriedades de interesse clínico, não apresentadas nesta nota, como indicações, contra-indicações, farmacologia, apresentação, posologia, advertências, precauções, efeitos colaterais, monitoramento, interações com outras substâncias, toxicologia e outros pontos relevantes para o tratamento do seu paciente.

A PSORÍASE SEGUNDO BERGER E SAMPAIO E COLS

Segundo textos do Prof. Timothy B. Berger e do Prof. Sebastião de Almeida Prado Sampaio e colaboradores, psoríase é uma doença inflamatória crônica, benigna, não contagiosa, com base genética. As lesões são placas vermelhas, bem delimitadas, cobertas com escamas prateadas. A localização das lesões é quase sempre simétrica, afetando a face de extensão dos membros, particularmente cotovelos e joelhos, couro cabeludo, região sacra, palmo-plantares e unhas. Com menor freqüência pode atingir as dobras flexurais e, eventualmente, as mucosas genitais e lábios - psoríase invertida. A evolução é crônica, com períodos de exacerbação e de acalmia, podendo ocorrer somente algumas lesões ou disseminação que chegar a atingir caráter universal. A obra de Sampaio e colaboradores contém muitas fotografias dessas lesões. O tipo mais comum é em placas. A psoríase gutata consiste de pequenas lesões múltipas, lembrando gotas. Raramente ocorrem formas graves como a generalizada pustular e a eritrodérmica. Infecção por HIV pode propiciar formas abruptas. Pode haver prurido. As alterações nas unhas podem simular onicomicose. Pode piorar com betabloqueadores, drogas para malária, estatinas e lítio.

Em cerca de 5% dos doentes de psoríase, em geral com lesões extensas, há acometimento das articulações, a psoríase artropática, distal, que atinge, particularmente, as articulações dos dedos e artelhos. Nesses casos, a taxa de hemossedimentação está aumentada, enquanto o fator reumatóide e o fator antinúcleo estão ausentes.

A decisão sobre a escolha do tratamento deve levar em consideração os riscos e os benefícios. Sampaio e cols recomendam exposição ao sol. 

Tratamento na doença limitada: Cremes e pomadas de corticosteróides. Pomada de calcipotrieno. Preparados de enxofre. Retinóide tópico. Shampoo com enxofre para lesões do couro cabeludo.

Tratamento na doença generalizada: Quando a psoríase envolve mais que 30% da superfície corporal, o tratamento tópico torna-se difícil. Não se recomenda corticosteróides parenterais devido à possibilidade de induzir lesões pustulares. Pode-se usar luz ultravioleta. Metotrexate, administrado de acordo com o protocolo, é muito efetivo para psoríase severa. Retinóide sintético parenteral. Ciclosporina pode ser usada em casos severos. Os inibidores do fator de necrose tumoral TNF têm atividade antipsoriática. Para Berger, que é professor da Universidade da Califórnia, o infliximabe pode ser usado para severas crises pustulares ou eritrodérmicas. Segundo o autor, o alto custo e a potencial toxicidade dessa e de outras drogas novas limitam seu uso naquele país.   

PSORÍASE NA CID 10

Codificação da Classificação Estatística Internacional de Doenças e Problemas Relacionados à Saúde, Décima Revisão, da Organização Mundial da Saúde e Organização Panamericana da Saúde.

L40     Psoríase

L40.0   Psoríase vulgar (em placas; numular)

L40.1   Psoríase pustulosa generalizada

L40.2   Acrodermatite contínua

L40.3   Pustulose palmar e plantar.

L40.4   Psoríase gutata

L40.5   Artropatia psoriásica (M07.0-3, M09.09)

L40.8   Outras formas de psoríase (psoríase das pregas – flexural)

L40.9   Psoríase, não especificada.

M07    Atropatias psoriásicas e enteropáticas

M07.0 Atropatia psoriásica interfalangiana distal (L40.5)

M07.1 Artrite mutilante (L40.5)

M07.2 Espondilite psoriásica (L40.5)

M07.3 Outras artropatias psoriásicas (L40.5)

M05    Artrite reumatóide soro-positiva

M06    Outras artrites reumatóides

M45    Espondilite ancilosante

K50     Doença de Crohn (enterite regional)

K51     Colite ulcerativa

CENTOCOR /FDA: MEMORIAL DESCRITIVO DO REMICADE (2007)

ADVERTÊNCIAS EM DESTAQUE

O memorial descritivo do Centocor/FDA, publicado em sítio eletrônico do Center for Drug Evaluation and Research da U. S. Food and Drug Administration (FDA), órgão do governo dos Estados Unidos, apresenta, de início, um quadro com advertências em destaque, para o risco de infecção e para linfomas. Sobre o risco de infecções, adverte que os pacientes tratados com Remicade estão sob um risco aumentado para infecções, incluindo progressão para infecções sérias que podem levar à hospitalização ou morte. Essas infecções incluem sépsis bacteriana, tuberculose, fungos e outras infecções oportunísticas. Pacientes devem ser orientados sobre os sintomas de infecção e serem rigorosamente monitorados para sinais e sintomas de infecção durante e após o tratamento com Remicade.

Tuberculose (frequentemente disseminada ou extrapulmonar) tem sido observada em pacientes recebendo Remicade. Pacientes devem ser avaliados para fatores de risco para tuberculose e testados para infecção latente por tuberculose antes de iniciar e durante a terapia com Remicade. O tratamento de infecção latente por tuberculose deve ser iniciado antes da terapia com Remicade. O tratamento de tuberculose latente em pacientes com teste reativo para tuberculina reduz o risco de reativação de tuberculose em pacientes recebendo Remicade. Alguns pacientes que apresentaram teste negativo para tuberculose latente antes de receber Remicade desenvolveram tuberculose ativa. Os médicos devem monitorar pacientes recebendo Remicade para sinais e sintomas de tuberculose ativa, incluindo pacientes com teste negativo para tuberculose latente. Sobre linfomas, adverte que raros casos de linfoma hepatoesplênico de célula T têm sido reportados em adolescentes e adultos jovens com doença de Crohn tratados com Remicade. Esse tipo raro de linfoma de célula T tem uma evolução muito agressiva e é usualmente fatal. Todos esses casos de linfomas hepatoesplênico de célula T com Remicade ocorreram em pacientes em uso concomitante de azatioprina ou 6-mercaptopurina.   

DESCRIÇÃO E FARMACODINÂMICA

O infliximabe (Remicade) é um anticorpo monoclonal quimérico IgG1k, composto de regiões humanas e murinas (de camundongo). Liga-se especificamente ao fator de necrose tumoral humana alfa (TNF-alfa), neutralizando sua atividade biológica. É produzido através de uma linha recombinante de células cultivadas através de perfusão contínua e purificada para inativar e remover virus. É suprido como um pó branco liofilizado para infusão intravenosa. Atividades biológicas atribuídas ao TNFalfa incluem: indução de citocinas proinflamatórias como as interleucinas (IL) 1 e 6, aumento da migração leucocitária através do aumento da permeabilidade endotelial, ativação da atividade funcional de neutrófilos e eosinófilos, indução de reatantes de fase aguda e outras proteínas hepáticas, assim como enzimas degradantes de tecidos produzidas por sinoviócitos e ou condrócitos. Elevadas concentrações de TNFalfa têm sido encontradas em tecidos e fluidos de pacientes com artrite reumatóide, doença de Crohn, colite ulcerativa, spondilite ancilosante, artrite psoriásica e psoríase em placas. Na artrite reumatóide, doença de Crohn o tratamento com Remicade reduziu a inflamação. Na artrite psoríatica, o tratamento com Remicade resultou em uma redução do número de células T e vasos sanguíneos na sinóvia e lesões da pele. Na psoríase em placas, o Remicade pode reduzir a espessura da epiderme e infiltração com células inflamatórias. A relação entre essas atividades farmacodinâmicas e o mecanismo de ação clínica do Remicade é desconhecida. 

ESTUDOS CLÍNICOS NA ARTRITE PSORIATICA E NA PSORÍASE EM PLACAS

A segurança e eficácia do Remicade para artrite artrite psoriática foram avaliadas em um estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado, em 200 pacientes adultos. Mais pacientes tratados com Remicade alcançaram uma resposta clínica melhor do que pacientes tratados com placebo.  A segurança e eficácia de Remicade para psoríase em placas foram avaliadas em três estudos randomizados, duplo-cegos, controlados em pacientes com 18 anos ou mais com psoríase em placa crônica, estável, envolvendo 10% ou mais de área da superfície corporal e que eram candidatos para terapia sistêmica ou fototerapia. Pacientes com psoríase gutata, pustular ou eritrodérmica foram excluídos desses estudos. A eficácia e segurança do tratamento com Remicade além de 50 semanas não foram avaliadas em pacientes com psoríase em placa.

INDICAÇÕES E USOS DO REMICADE

Artrite reumatóide: Remicade, em combinação com metotrexate, é indicado para reduzir sinais e sintomas, inibir a progressão da lesão estrutural e melhorar função física em pacientes com artrite reumatóide ativa de grau moderado a severo. Doença de Crohn: Remicade é indicado para reduzir sinais e sintomas e induzir e manter remissão clínica em pacientes adultos e pediátricos com doença de Crohn moderada ou severamente ativa que tiveram uma resposta inadequada à terapia convencional. Indicado para reduzir o número de fístulas enterocutâneas e retovaginais e manter as fístulas fechadas em adultos com doença de Crohn fistulizante. Espondilite ancilosante: Indicado para reduzir sinais e sintomas em pacientes com espondilite ancilosante ativa. Artrite psoriásica: indicado para reduzir sinais e sintomas de artrite ativa, inibindo o progresso do dano estrutural e melhorando a função física. Psoríase em placa: Indicado para o tratamento de pacientes adultos com psoríase em placa crônica severa (isto é, extensa e/ou desabilitante) que são candidatos para terapia sistêmica e quando outras terapias sistêmicas sejam menos apropriadas do ponto de vista médico. Deve ser administrado somente a pacientes que serão rigorosamente monitorados e que têm visitas médicas regulares. Colite ulcerativa: Indicado para reduzir sinais e sintomas, induzir e manter a remissão clínica e restauração da mucosa e eliminar o uso de cortiscosteroide em pacientes com colite ulcerativa moderamente a severamente ativa que têm tido uma resposta inadequada à terapia convencional.

CONTRAINDICAÇÕES:

Contraindicado em insuficiência cardíaca moderada ou severa. Hipersensibilidade aos  componentes do medicamento ou a qualquer proteína murina (de camundongo).

ADVERTÊNCIAS:

(Veja o item “Advertências em Destaque” acima). Cuidado ao considerar o uso do medicamento em pacientes com uma infecção crônica ou história de infecção recorrente. Casos de tuberculose, histoplasmose, coccidioidomicoses, listeriose, pneumocistose, e outras infecções bacterianas ou por fungos têm sido observados em pacientes tomando Remicade. Entre outras complicações relatadas com o uso do Remicade, reativação de hepatite B em portadores crônicos do vírus, hepatotoxicidade severa, piora de insuficiência cardíaca, leucopenia, trombocitopenia, pancitopenia, neurite óptica, convulsões, desmielinização do sistema nervoso central, vasculites, desenvolvimento de neoplasias, desenvolvimento de auto-imunidade, síndrome semelhante ao lupus, mielite transversa, síndrome de Guillain-Barré, choque anafilático e outras. Cuidado com vacinas vivas.

POSOLOGIA:

Para artrite psoriásica, a dose recomendada de Remicade é de 5 mg/kg dados como uma infusão intravenosa seguida de doses adicionais similares na segunda e sexta semanas após a primeira infusão. Depois, a cada 8 semanas. Remicade pode ser usado com ou sem metotrexate.

Para psoríase em placas, a dose recomendada de Remicade é de 5 mg/kg dados como uma infusão intravenosa seguida de doses adicionais similares na segunda e sexta semanas após a primeira infusão. Depois, a cada 8 semanas.

Para artrite reumatóide, a dose recomendada de Remicade é de 3mg/kg em infusão endovenosa seguida de doses adicionais similares na segunda e sexta semanas após a primeira infusão. Depois, a cada 8 semanas. Remicade deve ser dado em combinação com metotrexate. Para pacientes com resposta incompleta, considerar ajustar a dose para até 10 mg/kg ou tratar mais frequentemente a cada 4 semanas, lembrando que o risco de infecções sérias aumenta em doses maiores.

O TNF-alfa é produzido pelo sistema imune. Em algumas doenças, o excesso de TNF-alfa faz o sistema imune atacar tecidos normais do corpo. O Remicade bloqueia a ação do TNF-alfa.

A FDA (U. S. Food and Drug Administration) é uma agência do Departamento de Saúde e Serviços Humanos, responsável pela regulação de segurança de alimentos, drogas, vacinas, produtos médicos e biológicos, produtos hematológicos, equipamentos médicos, equipamentos emissores de radiação, produtos veterinários e cosméticos. Seu Center for Drug Evaluatin and Research (Centro para Regulação de Droga e Pesquisa) tem diferentes exigências para as drogas submetidas à sua avaliação.

ESPONDILOARTROPATIAS NO PROJETO DIRETRIZES DA AMB/CFM SEGUNDO SAMPAIO E COLS

Em dezembro de 2008 recebemos a publicação Projeto Diretrizes da AMB/CFM, editado pela Editora Manole, 1ª. edição, 2008.. O Prof. Sampaio-Barros (professor da Disciplina de Reumatologia da Universidade Estadual de Campinas) e colaboradores elaboraram o capítulo “Espondiloartropatias: Espondilite anquilosante e artrite psoriásica”. Afirmam que nos últimos anos, surgiu uma nova classe de drogas de base, os agentes biológicos, que têm demonstrado uma ação bastante eficaz em pacientes refratários ao tratamento convencional, destacando-se o infliximabe e o etanercepte. O uso destas drogas deve obedecer rigorosos critérios de indicação e monitorização, visando diminuir os potenciais efeitos colaterais e racionalizar os custos de tratamento. Podemos ratificar os seguintes critérios propostos pela Canadian Rheumatology Association: o uso do infliximabe e/ou do etanercepte está indicado para a redução de sinais e sintomas de pacientes com espondiloartropatia ativa de moderada a grave intensidade, em indivíduos com resposta inadequada a dois ou mais anti-inflamatórios não hormonais (AINH) num período mínimo de observação de três meses, e que não responderam ao uso de metotrexato ou sulfasalazina em casos de artrite periférica em atividade. Os estudos atuais mostram ação terapêutica dos agentes biológicos, como monoterapia, por período de até três anos; AINH, metotrexato ou sulfasalazina podem ser usados  concomitantemente às drogas anti-TNF, embora não exista nenhuma evidência de uma ação sinérgica entre estas drogas. Estudos recentes mostram que o uso crônico do infliximabe por período de dois anos pode impedir a progressão radiológica da doença, embora a suspensão da droga após três anos de tratamento possa levar à reagudização da doença. De forma semelhante à espondilite, os inibidores do fator de necrose tumoral alfa, infliximabe e etanercepte, têm demonstrado resultados satisfatórios tanto na doença articular quanto cutânea da psoríase, em adultos e crianças. Seu uso deve ser preferencial nos casos refratários aos antiinflamatórios não hormonais e drogas de base, como o metotrexato, ciclosporina ou leflunomida. Devem ser obedecidos os mesmos cuidados rigorosos quanto ao seguimento dos pacientes espondilíticos.

Não encontramos, no Projeto Diretrizes, um capítulo sobre psoríase cutânea.

M. SAÚDE: INFLIXIMABE PARA PSORÍASE (PROJETO)

Há um projeto de revisão sistemática do Ministério da Saúde sobre infliximabe para psoríase, registrado na Biblioteca Cóchrane. A conclusão e a publicação desse estudo será de grande interesse.

INFLIXIMABE SEGUNDO LACY ET AL

Charles F. Lacy e colaboradores na obra “Lexi-Comp’s Drug Information Handbook”, de 2005, citam o uso de infliximabe na espondilite anquilosante, doença de Crohn e artrite reumatóide. Não citam o uso em psoríase. Uma longa lista de reações adversas é apresentada.

DEF 2007/2008 IMPRESSO E O CD DEF 2008/2009

O tratamento com Remicade deve ser administrado sob supervisão de médicos especializados no diagnóstico e tratamento de psoríase, artrite psoriásica, artrite reumatóide, espondilite anquilosante ou doenças inflamatórias intestinais. A infusão recomendada é de 2 horas. Todos os pacientes que receberem Remicade (infliximabe) deverão ser observados por pelo menos 1 hora após a infusão. Medicamentos, respirador artificial e outros equipamentos apropriados devem estar disponíveis para o tratamento de efeitos colaterais.

Infliximabe é um anticorpo monoclonal quimérico humano-murino (parte semelhante à estrutura do anticorpo humano e parte semelhante à estrutura do anticorpo do camundongo). O infliximabe se liga fortemente a uma proteína do homem chamada fator de necrose tumoral alfa ou TNFalfa, que está envolvido com a inflamação. O aumento da quantidade de TNFalfa é comum em doenças inflamatórias, como artrite reumatóide, espondilite anquilosante, artrite psoriásica, psoríase, doença de Crohn, doença de Crohn fistulizante e colite ou retocolite ulcerativa.

O DEF 2008/2009, na forma de CD (disco compacto), contêm muitos detalhes de interesse do médico assistente.

Este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem ocorrer. Assim, além de fazer um acompanhamento rigoroso do paciente, é importante que o médico assistente mantenha-se a par da literatura pertinente.

CONSIDERAÇÕES SOBRE INFLIXIMABE (REMICADE)

Apresentamos, a seguir, um resumo dos principais pontos extraídos dos trabalhos consultados sobre o infliximabe (Remicade):

Pacientes tratados com Remicade estão sob um risco aumentado para infecções, incluindo progressão para infecções sérias levando a hospitalização ou morte. Essas infecções incluem sépsis bacteriana, tuberculose (frequentemente disseminada ou extrapulmonar), fungos e outras infecções oportunísticas. Os pacientes devem ser rigorosamente monitorados pelo seu médico.

Pacientes devem ser avaliados para fatores de risco para tuberculose e testados para infecção latente antes de iniciar e durante a terapia. O tratamento de infecção latente por tuberculose deve ser iniciado antes da terapia com Remicade.

Raros casos de linfoma de evolução muito agressiva e fatal têm sido reportados em adolescentes e adultos jovens.

Indicado, em combinação com metotrexate, para reduzir sinais e sintomas na artrite reumatóide ativa de grau moderado a severo.

Indicado para reduzir sinais e sintomas na Doença de Crohn moderada ou severamente ativa em pacientes adultos e pediátricos com resposta inadequada a terapia convencional.

Indicado para reduzir sinais e sintomas na espondilite anquilosante ativa.

Indicado para reduzir sinais e sintomas da artrite psoriásica ativa.

Indicado em adultos com psoríase em placa crônica severa (isto é, extensa e/ou desabilitante) que são candidatos para terapia sistêmica e quando outras terapias sistêmicas sejam menos apropriadas. Deve ser administrado somente a pacientes que serão rigorosamente monitorados pelo seu médico.

Indicado para reduzir sinais e sintomas da colite ulcerativa moderadamente a severamente ativa que têm tido uma resposta inadequada à terapia convencional.

Contraindicado na insuficiência cardíaca severa e hipersensibilidade ao Remicade ou a proteínas murinas (do camundongo).

Cuidado quando considerar o uso de Remicade em pacientes com uma infecção crônica ou história de infecção recorrente.

Casos de tuberculose, histoplasmose, coccidioidomicoses, listeriose, pneumocistose, outras infecções bacterianas ou por fungos, reativação de hepatite B em portadores crônicos do vírus, hepatotoxicidade severa, piora de insuficiência cardíaca, leucopenia, trombocitopenia, pancitopenia, neurite óptica, convulsões, desmielinização do sistema nervoso central, vasculites, desenvolvimento de neoplasias, desenvolvimento de auto-imunidade, síndrome semelhante ao lupus, mielite transversa, síndrome de Guillain-Barré, etc., foram observados em pacientes tomando Remicade. Cuidado com vacinas vivas.

A eficácia e segurança do tratamento com Remicade além de 50 semanas não foram avaliadas em pacientes com psoríase em placa.

Segundo o capítulo de artropatias do Projeto Diretrizes, o uso do infliximabe e/ou do etanercepte está indicado para a redução de sinais e sintomas de pacientes com espondiloartropatia ativa de moderada a grave intensidade, em indivíduos com resposta inadequada a dois ou mais anti-inflamatórios não hormonais (AINH) num período mínimo de observação de três meses, e que não responderam ao uso de metotrexato ou sulfasalazina em casos de artrite periférica em atividade.

O tratamento com Remicade deve ser administrado sob supervisão de médicos especializados no diagnóstico e tratamento de psoríase, artrite psoriásica, artrite reumatóide, espondilite anquilosante ou doenças inflamatórias intestinais. A infusão recomendada é de 2 horas. Todos os pacientes que receberem Remicade (infliximabe) deverão ser observados por pelo menos 1 hora após a infusão. Medicamentos, respirador artificial e outros equipamentos apropriados devem estar disponíveis para o tratamento de efeitos colaterais.

O DEF 2008/2009, em CD (disco compacto), contém muitos detalhes de interesse do médico assistente que não constam da presente nota.

Segundo a própria empresa farmacêutica, este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem ocorrer. Assim, além de fazer um acompanhamento rigoroso do seu paciente, é importante que o médico assistente mantenha-se a par da literatura pertinente.

Aguarda-se a conclusão e publicação do projeto de revisão sistemática sobre o infliximabe na psoríase protocolado pelo Ministério da Saúde.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

Beger TG. Psoriasis. In NMcPhee SJ, Papadakis MA, Tierney Jr LM. 2007 Current Medical Diagnosis & Treatment. New York: McGraw Hill, 2007, 46^th ed., p. 98-100.

Sampaio SAP, Castro RM, Rivitti EA. Dermatologia Básica. Livraria Editora Artes Médicas Ltda., 1979, 2°. Ed. , p. 79-83.

CID 10 - Classificação Estatística Internacional de Doenças e Problemas Relacionados à Saúde. Décima Revisão. Organização Mundial da Saúde e Organização Panamericana da Saúde. Centro Colaborador da OMS para a Classificação de Doenças em Português. São Paulo: Editora da Universidde de São Paulo, 2000.

Centocor Inc./FDA. Memorial descritivo do Remicade de 2007. Acessado em 24.01.2009. http://www.fda.gov/cder/foi/label/2007/103772s5189lbl.pdf

Sampaio-Barros PD e colaboradores. Espondiloartropatias: Espondilite anquilosante e artrite psoriásica. Data da elaboração final 21.06.2004. In AMB/CFM: Projeto Diretrizes. São Paulo: Editora Manole, 1ª. edição, 2008, p. 987-998.

Ministério da Saúde. Infliximab for psoriais (project) (Brief Record). Projeto do Ministério da Saúde, ainda não publicado. Acessado em 25.01.2009: 

http://cochrane.bvsalud.org/cochrane/main.php?lib=COC&searchExp=inflixima$%20and%20psorias$&lang=pt

Lacy CF, Armstrong LL, Goldman MP, Lance LL. Lexi-Comp’s Drug Information Handbook. Lexi-Comp, Hudson, Ohio, 2005, 13th ed., pp 1440-1441.

DEF 2008/2009 - Dicionário de Especialidades Farmacêuticas. Jornal Brasileiro de Medicina. Editora de Publicações Científicas Ltda. CD - Compact Disc. ISBN 978-85-7573-045-4.

*  Henrique S. Ivamoto, diplomado em medicina pela FMRPUSP (1968) e pelo Commonwealth of Pennsylvania (1976), é membro titular da Sociedade Brasileira de Neurocirurgia, conselheiro da Sociedade Brasileira de História da Medicina, ex-review editor do Journal of Microsurgery (Boston/New York), editor da Acta Medica Misericordiæ e mestre em Educação.