Eficácia e segurança da teriparatida (rhPTH, Fortéo) na osteoporose

Henrique S. Ivamoto*

Esta nota preliminar reúne evidências acerca da eficácia, efetividade e segurança do uso da teriparatida (rhPTH, hormônio paratotireoideano recombinante humano, Fortéo da Lilly) no tratamento da osteoporose, colhidas através de pesquisas em bibliotecas e outros bancos de dados. 

Não cobre todos os aspectos de interesse sobre o medicamento nem serve como bula. Cabe ao especialista que prescreve um medicamento conhecer todas suas propriedades de interesse clínico, não apresentadas na presente nota, como indicações, contra-indicações, farmacologia, apresentação, posologia, advertências, precauções, efeitos colaterais, monitoramento, interações com outras substâncias, toxicologia e outros pontos relevantes para o tratamento do seu paciente.

OSTEOPOROSE

Segundo Paul A. Fitzgerald, Professor Clínico de Medicina e de Endocrinologia da Universidade da Califórnia em São Francisco, osteoporose é a mais comum das doenças metabólicas ósseas. Caracteriza-se pela redução e desarranjo da matriz orgânica da microarquitetura colágena dos ossos, normalmente responsável por cerca de 40% da massa óssea e que provê a resistência óssea. A osteoporose causa cerca de 1,5 milhão de fraturas anualmente nos Estados Unidos, principalmente na coluna vertebral e no quadril. A doença é mais comum nos idosos, principalmente em mulheres após a menopausa. A taxa de formação óssea é frequentemente normal, enquanto que a taxa de reabsorção óssea é elevada. Há maior perda de osso trabecular do que de osso compacto, o que torna comum as fraturas por esmagamento de vértebras (colapso), fraturas do colo do fêmur e fraturas da parte distal do rádio.

Muitas são as causas da osteoporose, segundo Fitzgerald: deficiência hormonal (estrógeno na mulher e testosterona no homem), excesso hormonal (cortisona, tirotoxicose, hiperparatireoidismo), imobilização, microgravidade (astronautas), tabagismo, alcoolismo, tumores malignos (mieloma múltiplo), medicamentos (vitaminas D ou A em excesso, heparina), defeitos genéticos (síndrome de Marfan, etc.) e outras condições diversas como doença celíaca, anorexia nervosa, deficiências de proteínas, de vitamina C, de vitamina D ou de cobre, hepatopatias, artrite reumatóide, diabete melito incontrolado, mastocitose, insuficiência renal e malabsorção. A dosagem de vitamina D pode revelar-se baixa. Os níveis de cálcio, fosfato e paratormônio geralmente são normais.

Tratamento da osteoporose

Fitzgerald recomenda exercícios físicos, dieta adequada em proteínas, calorias, cálcio e vitamina D. Evitar cigarro, álcool e corticosteróides. Um suprimento adequado de vitamina D e cálcio é necessário para manter a massa óssea e reduzir o risco de osteoporose e osteomalácia e de fraturas vertebrais.  

O alendronato e risedronato, medicamentos da classe dos bifosfonatos, inibem a reabsorção óssea induzida por osteoclastos. Aumentam a densidade óssea significativamente e reduzem a incidência de fraturas vertebrais e não vertebrais. O ibandronato de sódio, outro bifosfonato, reduz o risco de fraturas vertebrais mas não o de fraturas não-vertebrais. O ácido zoledrônico e o pamidronato são bifosfonatos para uso intravenoso. Reposição hormonal com estrógeno em mulheres pode servir para prevenir osteoporose na mulher na menopausa.  Testosterona pode ser usado em homens com hipoganadismo. Raloxifeno é um modulador seletivo de receptor de estrógeno, usado em mulheres pós-menopausa.  Reduz o risco de fratura vertebral mas não o de fratura não-vertebral. Calcitonina reduz a incidência de fraturas vertebrais.

Diferentemente dos bifosfonatos, o medicamento teriparatida (Fortéo), um análogo do paratohormônio, estimula a produção de nova matriz colagenosa óssea que precisa ser mineralizada. Pacientes tomando teriparatida precisam ter uma ingestão suficiente de vitamina D e cálcio para que a mineralização ocorra satisfatoriamente.  

OSTEOPOROSES NA CID 10

LILLY/FDA: MEMORIAL DESCRITIVO SOBRE TERIPARATIDA (FORTÉO) (2008)

Segundo um memorial descritivo sobre o Fortéo (teriparatida injetável produzida com DNAr) da Lilly, publicado no site (sítio eletrônico) do Center for Drug Evaluation and Research da U. S. Food and Drug Administration (FDA), órgão do governo dos Estados Unidos, de 27 de fevereiro de 2008, acessado em 12 de janeiro de 2009, esse medicamento é um paratohormônio humano recombinante (rhPTH), que tem  uma seqüência idêntica de 34 aminoácidos (região biologicamente ativa) dos 84 aminoácidos do paratohormônio humano. É manufaturada pela Lilly usando uma cepa de Eschericia coli modificada por tecnologia de DNA recombinante. O paratormônio ou hormônio da paratireóide (PTH) com 84 aminoácidos é o regulador primário do metabolismo de cálcio e fosfato nos ossos e rins. Ações fisiológicas do PTH incluem regulação do metabolismo ósseo, reabsorção tubular renal de cálcio e fosfato e absorção intestinal de cálcio. As ações biológicas do PTH e da teriparatida são mediadas através da ligação a receptores específicos de alta afinidade da superfície celular. A administração diária de teriparaida estimula formação de novo osso trabecular e cortical através de estimulação preferencial da atividade osteoblástica sobre a atividade osteoclástica. Em macacos, a teriparatida melhora a microarquitetura trabecular e aumenta a massa óssea e força. Em contraste, o excesso contínuo de PTH endógeno, como ocorre no hiperparatireoidismo, pode ser prejudicial ao esqueleto porque a reabsorção óssea pode ser estimulada mais do que a formação óssea.      

Segundo esse documento, Forteo é indicado para o tratamento de mulheres pós-menopausa com osteoporose e que apresentam alto risco para fratura. Essas incluem mulheres com história de fratura osteoporótica ou que têm múltiplos fatores de risco para fratura, ou que falharam ou são intolerantes a prévio tratamento de osteoporose, baseados na avaliação do médico. Em mulheres pós-menopausa com osteoporose, Forteo aumenta a densidade mineral óssea e reduz o risco de fraturas vertebrais e não vertebrais. Forteo é indicado para aumentar a massa óssea em homens com osteoporose primária ou hipogonadal que estão sob risco de fratura. Esses incluem homens com uma história de fratura osteoporótica, ou que têm múltiplos fatores de risco para fratura, ou que falharam ou são intolerantes a prévia terapia para osteoporose, baseando-se na avaliação do médico. Os efeitos no risco de fratura em homens não foi estudado. Não deve ser usado em pacientes com doenças ósseas metabólicas que não a osteoporose. O uso da droga por mais que dois anos não é recomendado.

O referido documento inicia com um quadro de advertência em destaque (“Warning”), que chama a atenção para o aumento, dose-dependente, na incidência de osteossarcoma (um tumor ósseo maligno) em ratos e ratas expostos à teriparatida em doses 3 a 60 vezes maiores do que a dose humana usual de 20 mcg diárias. Como é incerta a relevância para humanos do achado de osteossarcoma em ratos, a teriparatida deve ser prescrita somente a pacientes para quem os benefícios potenciais são considerados superiores ao risco potencial. A teriparatida não deve ser prescrita a pacientes que apresentam um risco basal elevado para osteossarcoma (incluindo aqueles com doença de Paget, elevações inexplicadas da fosfatase alcalina, epífises abertas, ou com histórico de radioterapia envolvendo o esqueleto).

Como o ciclo de vida de ratos é breve, possivelmente uma média de três anos, os danos decorrentes de intervenções terapêuticas surgem em um tempo menor que em mamíferos que vivem várias décadas. Para se conhecer os efeitos adversos do medicamento a longo prazo no ser humano, será necessário um período prolongado de observação. O medicamento foi aprovado para uso nos Estados Unidos em 2002, ocasião em que se postou um quadro de advertência acerca da complicação sarcomatosa encontrada em animais. A manutenção do quadro de advertência na última atualização do documento, de 27 de fevereiro de 2008, indica que, para a Lilly e/ou a FDA, a preocupação persiste.  

A FDA (U. S. Food and Drug Administration) é uma agência do Departamento de Saúde e Serviços Humanos, responsável pela regulação de segurança de alimentos, drogas, vacinas, produtos médicos e biológicos, produtos hematológicos, equipamentos médicos, equipamentos emissores de radiação, produtos veterinários e cosméticos. Seu Center for Drug Evaluatin and Research (Centro para Regulação de Droga e Pesquisa) tem diferentes exigências para as drogas submetidas à sua avaliação. A agência evitou a entrada da Talidomina naquele país, quando ainda não se sabia de seus efeitos teratogênicos no ser humano. O medicamento Vioxx foi aprovado pela FDA em 1999, quando se acreditava que fosse mais segura que outras drogas anti-inflamatórias não-esteróides. Um estudo publicado em 2004 demonstrou que a substância aumentava o risco de infarto do miocárdio. A nova droga havia contribuiu para causar a morte de milhares de norte-americanos. Alvo de numerosos processos judiciais, a própria indústria farmacêutica tomou a iniciativa de retirá-la do mercado. Reclamações da imprensa, entidades médicas e de defesa do consumidor aumentaram o rigor nos regulamentos de segurança da FDA. 

CENTRO COCHRANE DO BRASIL: REVISÃO SISTEMÁTICA (2005)

O Centro Cochrane do Brasil, ligado à Universidade Federal do Estado de São Paulo, faz parte da Cochrane Collaboration com sede na Grã-Bretanha. A Cochrane Collaboration e o Centro Cochrane do Brasil, entidades independentes e isentas de interesses comerciais, sem conflitos de interesses, fazem estudos de acordo com os princípios e métodos da Medicina Baseada em Evidências, usando extensa e minuciosa coleta das informações existentes, submetendo-as à avaliação crítica e seleção dos trabalhos de acordo com sua qualidade metodológica. Em seguida, aplicam rigorosas técnicas estatísticas para análise dos dados, incluindo metanálise, quando possível.

O Centro Cochrane do Brasil realizou uma revisão sistemática extensa e metanálise com o mais elevado grau de evidência científica (nível de evidência 1-A), atendendo solicitação do Ministério da Saúde, concluída em 2005, para responder à pergunta: “O hormônio da paratireóide recombinante humano (teriparatida) é eficaz e seguro no tratamento da osteoporose pós-menopausa?” A revisão é intitulada “Teriparatida [hormônio da paratireóide recombinante humano (1-34)] para o tratamento da osteoporose em mulheres na pós-menopausa”. Essa revisão foi acessada na web, rede mundial de computadores conectados à Internet, em 18.01.2009.

Transcrevemos, em seguida, as conclusões dessa revisão sistemática: (a) O hormônio da paratireóide (PTH) quando administrado em baixas doses e de forma intermitente reduz as fraturas vertebrais (67%) e não vertebrais (38%) e aumenta na densidade óssea na coluna e no fêmur. (b) Ficou estabelecida a posologia de 20 ug e por um tempo máximo de 24 meses. (c) O medicamento é contra-indicado para pacientes com risco de desenvolverem osteosarcoma como pacientes com elevação inexplicada da fosfatase alcalina, com doença de Paget ou que foram submetidos à radiação nos ossos. O PTH também é contra-indicado para pacientes com hiperpartiroidismo e hipercalcemia. (d) O PTH só deve ser prescrito após terem sido esgotadas as outras opções terapêuticas como bifosfonatos (alendronato e residronato). (e) Há necessidade de estudos de maior tempo de observação para permitir conclusões sobre a segurança e a persistência dos efeitos terapêuticos.

STEVENSON E COLS. NO ESTUDO COMPARATIVO ENTRE CINCO DROGAS (2005)

M. Stevenson e colaboradores, da Health Technology Assessment (Avaliação de Tecnologia de Saúde) e da University of Scheffield, Reino Unido, realizaram uma revisão sistemática e avaliação econômica de alendronato, tidronato, risedronato, raloxifeno e teriparatida para a prevenção e tratamento de osteoporose, sob o título original “A systematic review and economic evaluation of alendronate, etidronate, risedronate, raloxifene and teriparatide for the prevention and treatment of postmenopausal osteoporosis” . 

O objetivo do estudo foi estabelecer a efetividade clínica e o custo-efetividade de moduladores seletivos de receptores de estrógeno, bifosfonatos e hormônio paratiroideano para a prevenção e tratamento da osteoporose na prevenção de fraturas osteoporóticas em mulheres pós-menopausa. Metanálise foi efetuada usando o modelo de efeitos randômicos. Um modelo foi construído para estimar o custo-efetividade de intervenções osteoporóticas. O modelo calculou o número de fraturas que ocorriam e fornecia os custos associados com fraturas osteoporóticas, e o número de anos de vida ajustados à qualidade (QALYs – “Quality-Adjusted Life-Years”).

Noventa ensaios controlados randomizados atenderam os critérios de inclusão no estudo. Eram relacionados às cinco intervenções (alendronato, etidronato, risedronato, raloxifeno e teriparatida) e a cinco comparadores (cálcio, cálcio mais vitamina D, calcitriol, terapia de reposição hormonal e exercício), bem como placebo ou nenhum tratamento.

Todas as cinco intervenções demonstraram reduzir o risco de fratura vertebral em mulheres com osteoporose severa com ingestão adequada de cálcio. Entretanto, nenhuma dessas drogas demonstrou, através de comparação direta, ser significativamente mais efetiva do que qualquer outra ou as outras intervenções ativas revisadas nesse estudo. Todas as intervenções propostas forneceram ganhos em QALYs comparado com nenhum tratamento em mulheres com suficientes ingestões de cálcio e vitamina D. O tamanho do ganho QALY para cada intervenção estava fortemente relacionado à idade da paciente. Os custos estimados variaram amplamente entre as intervenções.

Esse estudo extenso, que incluiu metanálise, com o mais elevado grau de evidência científica (nível de evidência 1-A), comparou a efetividade clínica entre várias drogas que são usadas na prevenção e tratamento de osteoporose. O alendronato, tidronato, risedronato, raloxifeno e teriparatida demonstraram ser eficazes na redução do risco de fratura vertebral nessas mulheres com osteoporose severa e nenhuma delas demonstrou ser mais efetiva do que outra.

RODOMINSKI E COLS. NO PROJETO DIRETRIZES DA AMB-CFM (2008)

Em dezembro de 2008, recebemos da Associação Médica Brasileira e do Conselho Federal de Medicina, a publicação Projeto Diretrizes, Editora Manole, 1ª. edição, 2008.  Nesse material, há um capítulo intitulado “Osteoporose em Mulheres na Pós-Menopausa”, com elaboração final de 27 de agosto de 2002, de autoria de Rodominski SC et al, representantes da Federação Brasileira das Sociedades de Ginecologia e Obstetrícia e Sociedade Brasileira de Reumatologia, com 15 páginas, que ocupam as páginas 735 a 750 do arquivo pdf. Transcrevemos abaixo o texto sobre o paratohormônio, que é a base da teriparatida, contido nas páginas 746 e 747:

Paratohormônio (PTH) - O PTH estimula a formação e a reabsorção óssea, dependendo da forma de administração. A infusão contínua causa reabsorção óssea. Ao contrário, a administração intermitente (via subcutânea) acarreta formação óssea. Ensaio clínico controlado mostrou que a administração diária subcutânea de PTH (20 ou 40 microgramas/dia) diminuiu o risco de fraturas em mulheres na pós-menopausa com osteoporose35(A).Estes resultados nos faz supor que brevemente o uso de drogas formadoras de tecido ósseo será viável, ao contrário das terapêuticas disponíveis no momento que são antireabsortivas. Estudos clínicos têm sugerido um possível efeito benéfico do PTH na osteoporose associada à deficiência estrogênica36(D). Entretanto, estudos ainda são necessários para definir claramente o papel do PTH no tratamento da osteoporose pós-menopausa19(D).

WANNMACHER: “TERIPARATIDA: O REAL VALOR”

Lenita Wannmacher, professora de Farmacologia Clínica da Universidade Federal do Rio Grande do Sul e atualmente na Universidade de Passo Fundo, é consultora do Núcleo de Assistência Farmacêutica da ENSP/FIOCRUZ para a questão de seleção e uso racional de medicamentos, membro do Comitê de Especialistas em Seleção e Uso de Medicamentos Essenciais da OMS para o período 200502009, é autora do artigo “Teriparatida: o real valor”, publicado no portal saúde do governo brasileiro.

Suas conclusões: (a) Alendronato, risedronato, raloxifeno, PTH humano recombinante (1-34 e 1-84) e ranelato de estrôncio têm benefício definido em prevenção de fraturas associadas a osteoporose. (b) Alendronato, etidronato, risedronato, raloxifeno e teriparatida, comparados entre si, não demonstraram diferenças significativas de eficácia em prevenção de fraturas. (c) Qualquer das estratégias propostas foi custo-efetiva em comparação ao não-uso dos medicamentos. (d) A custo-efetividade relaciona-se fortemente com a idade. (f) PTH humano recombinante (1-34) e (1-84) aumenta a densidade mineral vertebral, tendo efeito menos evidente em sítios não-vertebrais. (g) PTH humano recombinante (1-34) e (1-84) diminui o risco de novas fraturas vertebrais e não-vertebrais, sendo esse efeito consistente, mesmo após a cessação do tratamento. (i) Apesar da eficácia, por não ter segurança firmemente estabelecida, ser injetável e ter alto custo, teriparatida não é fármaco de escolha para tratamento e prevenção de fraturas osteoporóticas em mulheres pós-menopáusicas, indicando-se apenas em pacientes com alto risco para fraturas vertebrais e refratariedade ao tratamento convencional. (j) A combinação de [rh PTH (1-34)] com estrógenos, calcitonina e bisfosfonatos não tem evidenciado resultados superiores aos de teriparatida isolada sobre a redução de risco de fraturas.

Segundo Charles F. Lacy (Vice-Presidente para Tecnologias da Informação e Professor de Prática em Farmácia da Universidade de Nevada, EUA) e colaboradores na obra “Lexi-Comp’s Drug Information Handbook”, de 2005, a teriparatida está classificada na categoria terapêutica de análogo do hormônio paratireoideano. Estimula a função osteoblástica, aumenta a absorção gastrointestinal e a reabsorção tubular renal de cálcio. Recomendam a monitorização de cálcio, fósforo, ácido úrico, pressão arterial e densidade mineral óssea. Adverte para o risco de osteossarcoma encontrado em estudos realizados em animais.

FORTÉO NO DEF 2008/2009

Os dados que seguem foram extraídos das informações (bula) sobre o medicamento FORTÉO, contidas no CD do DEF 2008/2009 - Dicionário de Especialidades Farmacêuticas: (...) é indicado para o tratamento da osteoporose com alto risco para fraturas, incluindo uma história de fratura osteoporótica, ou a presença de múltiplos fatores de risco para fraturas, ou falha ao tratamento prévio para osteoporose, conforme decisão médica. (...) não foi estudado em pacientes com hipercalcemia. Estes pacientes devem ser excluídos do tratamento (...). Pacientes com malignidades esqueléticas ou metástases ósseas ou com outras doenças osteometabólicas diferentes da osteoporose primária (incluindo hiperparatireoidismo e doença de Paget do osso) e com elevações inexplicadas da fosfatase alcalina sérica devem ser excluídos do tratamento (...) Não foi realizada avaliação em longo prazo de pacientes com insuficiência renal grave, pacientes em diálise crônica ou aguda ou pacientes que tenham transplante renal. (...) não deve ser administrado em mulheres grávidas nem em mulheres amamentando. Não foram estudados pacientes com insuficiência hepática.

FORTÉO NA BULA COMPLETA DA LILLY

Solicitamos ao SAC da Lilly a "bula completa" citada no DEF. Na Posologia da mesma consta que "Não é recomendado o uso de FORTÉO por período superior a 2 anos".  

CONSIDERAÇÕES FINAIS SOBRE A TERIPARATIDA (PTHrh-FORTEO)

Apresentamos, a seguir, um resumo das principais conclusões dos trabalhos consultados sobre a teriparatida (PTHrh):

Como é incerta a relevância para humanos do achado de osteossarcoma em ratos, a teriparatida deve ser prescrita somente a pacientes para quem os benefícios potenciais são considerados superiores ao risco potencial.     

O hormônio da paratireóide (PTH) quando administrado em baixas doses e de forma intermitente reduz as fraturas vertebrais (67%) e não vertebrais (38%) e aumenta na densidade óssea na coluna e no fêmur.

Ficou estabelecida a posologia de 20 microgramas diárias e por um tempo máximo de 24 meses.

O medicamento é contra-indicado para pacientes com risco de desenvolverem osteossarcoma como pacientes com elevação inexplicada da fosfatase alcalina, com doença de Paget ou que foram submetidos à radiação nos ossos. O PTH também é contra-indicado para pacientes com hiperpartiroidismo e hipercalcemia. 

O PTH só deve ser prescrito após terem sido esgotadas as outras opções terapêuticas como bifosfonatos (alendronato e residronato).

Há necessidade de estudos de maior tempo de observação para permitir conclusões sobre a segurança e a persistência dos efeitos terapêuticos do PTH.

O alendronato, etidronato, risedronato, raloxifeno e teriparatida são eficazes no tratamento e reduzem o risco de fratura vertebral em mulheres com osteoporose severa que tenham ingestão adequada de cálcio.

Nenhuma dessas cinco drogas demonstrou, através de comparação direta, ser significativamente mais efetiva do que qualquer outra no tratamento e redução do risco de fratura vertebral em mulheres com osteoporose severa.

Apesar da eficácia, por não ter segurança firmemente estabelecida, ser injetável e ter alto custo, teriparatida não é fármaco de escolha para tratamento e prevenção de fraturas osteoporóticas em mulheres pós-menopáusicas, indicando-se apenas em pacientes com alto risco para fraturas vertebrais e refratariedade ao tratamento convencional.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1) Fitzgerald PA. Osteoporosis. In McPhee SJ, Papadakis MC, Tierney LM (eds): Current Medical Diagnosis & Treatment 2007, McGraw Hill Medical, 2007, p. 1179-1183)

2) CID 10 - Classificação Estatística Internacional de Doenças e Problemas Relacionados à Saúde. Décima Revisão. Organização Mundial da Saúde e Organização Panamericana da Saúde. Centro Colaborador da OMS para a Classificação de Doenças em Português. São Paulo: Editora da Universidde de São Paulo, 2000.

3) Eli Lilly and Company. FORTÉO teriparatide (rDNA origin) injection. Literature revised 27 Feb, 2008. Acessado no site da FDA em 12 de Janeiro de 2009. http://www.fda.gov/cder/foi/label/2008/021318s015lbl.pdf

4) Centro Cochrane do Brasil. Teriparatida [hormônio da paratireóide recombinante humano (1-34)] para o tratamento da osteoporose em mulheres na pós-menopausa. São Paulo, 2005. Acessada pela Internet em 18.01.2009. http://portal.saude.gov.br/portal/arquivos/pdf/teriparatida_para_osteoporose_txt.pdf

5) Stevenson M, Lloyd Jones M, De Nigris E, Brewer N, Davis S, Oakley J: A systematic review and economic evaluation of alendronate, etidronate, risedronate, raloxifene and teriparatide for the prevention and treatment of postmenopausal osteoporosis. Health technology assessment (Winchester, England) 2005, vol 9, issue 22. http://search.bvsalud.org/regional/resources/mdl-15929857

6) Rodominski SC et al. Osteoporose em Mulheres na Pós-Menopausa. Elaboração final em 27.08.2002. In AMB-CFM: Projeto Diretrizes da AMB e CFM. São Paulo: Editora Manole, 1ª. edição, 2008, p. 735-750.

7) Wannmacher L. Teriparatida: o real valor. Uso racional de medicamentos: temas selecionados.  http://portal.saude.gov.br/portal/arquivos/pdf/v4n3_teriparatida.pdf. ISSN 1810-0791 Vol. 4, Nº 3 Brasília, fevereiro de 2007 Acessado em 18.01.2009

9) DEF 2008/2009 - Dicionário de Especialidades Farmacêuticas. Jornal Brasileiro de Medicina. Editora de Publicações Científicas Ltda. CD - Compact Disc. ISBN 978-85-7573-045-4.

10) FORTÉO CDS 18ABR07, "bula completa" obtida por solicitação telefônica ao Serviço de Atendimento ao Cliente da Lillly 0800-7010444, em 12.03.2010.

*  Henrique S. Ivamoto, diplomado em medicina pela FMRPUSP (1968) e pelo Commonwealth of Pennsylvania (1976), é membro titular da Sociedade Brasileira de Neurocirurgia, conselheiro da Sociedade Brasileira de História da Medicina, ex-review editor do Journal of Microsurgery (Boston/New York), editor da Acta Medica Misericordiæ, a revista das Santas Casas, e mestre em Educação.